关于基华

2020年1月6日，Cell 推出了9篇最好及最具颠覆性的文章：中国科学技术大学薛天等开发了可注射眼球注射光感受器的上转换纳米粒子，博德研究所张锋等人开发了DNA显微镜等共计9项研究成果入选。

 

【1】哺乳动物无法看到波长超过700 nm的光。这种限制是由于光子检测视蛋白的物理热力学性质。然而，天然不可见近红外（NIR）光的检测是理想的能力。为了打破这一局限，在2019年2月28日，中国科学技术大学薛天，鲍进及马萨诸塞大学医学院韩纲共同通讯在Cell 在线发表题为“Mammalian Near-Infrared Image Vision through Injectable and Self-Powered Retinal Nanoantennae”的研究论文，该研究开发了可注射眼球注射光感受器的上转换纳米粒子（pbUCNPs）。这些纳米颗粒锚定在视网膜光感受器上作为微型NIR光传感器，以产生具有可忽略的副作用的NIR光图像视觉。这种新方法将为各种新兴的生物集成纳米器件设计和应用提供无与伦比的机会。这一概念验证研究应指导未来的研究，以扩展人类和非人类视觉，而无需任何外部设备或遗传操作。赋予具有近红外视觉能力的哺乳动物也可以为重要的民用和军用应用铺平道路。

【2】分析细胞和组织中分子的空间组织是生物学研究和临床实践的基石。然而，尽管在细胞成分的分子谱分析方面取得了巨大进步，但在空间上对它们进行映射仍然是一种脱节和专门的机械密集型过程，依赖于光学显微镜或直接物理配置。2019年6月20日，美国博德研究所张锋等人在Cell 发表题为”DNA Microscopy: Optics-free Spatio-genetic Imaging by a Stand-Alone Chemical Reaction“的研究论文，该研究展示了DNA显微镜，这是一种独特的成像模式，可用于相对生物分子位置的可扩展，无光学映射。由于其成像能力完全来自扩散分子动力学，因此DNA显微镜构成化学编码的显微镜系统。

【3】许多基因组工程技术需要精确控制CRISPR-Cas9活性。2019年5月2日，Amit Choudhary团队在Cell 发表题为”A High-Throughput Platform to Identify Small-Molecule Inhibitors of CRISPR-Cas9“的研究论文，该报告了一个可推广的平台，该平台提供了首个合成化脓性链球菌Cas9小分子抑制剂（SpCas9），并且在生理条件下具有细胞渗透性，可逆性和稳定性。这些研究为快速识别针对SpCas9和下一代CRISPR相关核酸酶的合成，微型，可渗透细胞且可逆的抑制剂建立了平台。

【4】检查点抑制剂彻底改变了癌症的治疗方法。但是，只有少数患者对这些免疫疗法有反应。2018年12月13日，Eric Vivier及Pascale André团队共同通讯在Cell 在线发表题为“Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells”的研究论文，该研究通过在小鼠和人类中促进自然杀伤（NK）和CD8 + T细胞效应子功能，阻断抑制性NKG2A受体可增强肿瘤免疫力。Monalizumab是一种人源化的抗NKG2A抗体，结合PD-x轴阻滞作用，可增强针对各种肿瘤细胞的NK细胞活性，并挽救了CD8 + T细胞的功能。Monalizumab还刺激了NK细胞针对抗体包被的靶细胞的活性。Monalizumab联合cetuximab治疗先前治疗的头颈部鳞状细胞癌的II期临床试验的中期结果显示，客观缓解率为31％。最常见的不良事件是疲劳（17％），发热（13％）和头痛（10％）。因此，以Monalizumab靶向的NKG2A是一种新型的检查点抑制机制，可通过增强T细胞和NK细胞的活性来增强抗肿瘤免疫力，这可以补充针对癌症的第一代免疫疗法。

【5】长期以来，小鼠胚胎一直是哺乳动物发育研究的中心。然而，阐明控制胃泌素和组织器官形成的细胞行为仍然是一项基本挑战。一个主要的障碍是缺乏能够系统跟踪整个发育中的胚胎细胞动态的实时成像和图像分析技术。2018年10月18日，Philipp J. Keller等团队在Cell 在线发表题为“In Toto Imaging and Reconstruction of Post-Implantation Mouse Development at the Single-Cell Level”的研究论文，该研究开发了一种光片显微镜，以使其适应植入后小鼠胚胎的大小，形状和光学特性的急剧变化，并捕获其从胃化到细胞水平早期器官发生的过程。该研究还开发了一种计算框架，用于重建整个胚胎的长期细胞径迹，细胞分裂，动态命运图以及组织形态发生图。通过共同分析在空间和时间上记录的多个胚胎中的细胞动力学，该研究建立了植入后小鼠发育的动态图集，并作为资源提供科学团体。

【6】pre-mRNA剪接成成熟转录本的精确性非常出色，但是实现这种特异性的机制尚不完全清楚。2019年1月24日，Kyle Kai-How Farh团队在Cell 在线发表题为“Predicting Splicing from Primary Sequence with Deep Learning”的研究论文，该研究描述了一个深度神经网络，该网络可以准确地预测来自任意mRNA转录前序列的剪接点，从而能够精确预测会引起隐式剪接的非编码遗传变异。具有预期剪接改变结果的同义和内含子突变在RNA-seq上得到了很高的验证，并且在人类中具有极大的危害性。与健康对照相比，自闭症和智力障碍患者的具有预期剪接改变结果的从头突变显著丰富，并且其中28位患者中有21位针对RNA-seq进行了验证。 研究人员估计，罕见遗传病患者中9％–11％的致病突变是由这种先前未被充分认识的疾病变异引起的。

【7】整个人体的微生物组在健康中发挥着作用，但是其完整的多样性仍然没有被表征，尤其是在肠道外。2019年1月17日，Nicola Segata团队在Cell 在线发表题为“Extensive Unexplored Human Microbiome Diversity Revealed by Over 150,000 Genomes from Metagenomes Spanning Age, Geography, and Lifestyle”的研究论文，该研究利用9,428个元基因组重建了154,723个微生物基因组（占高质量的45％），涵盖了身体部位，年龄，国家和生活方式。该研究概述了4,930个物种级基因组箱（SGB），其中77％是未知的基因组（未知SGB [uSGB]）。该研究在SGB中注释了285万个基因，其中许多与包括婴儿发育（94,000）或西化（106,000）在内的疾病有关。 SGB和uSGB可以进行更深入的微生物组分析，并在肠道中将宏基因组学读物的平均可映射性从67.76％提高到87.51％（中位值是94.26％），在口腔中从65.14％提高到82.34％。因此，该研究从尚未被命名的物种中鉴定出数千个微生物基因组，扩展了人类相关微生物的基因组，并允许更好地利用宏基因组学技术。

 

【8】基因表达受转录因子（TF）的控制，转录因子由DNA结合域（DBD）和激活域（AD）组成。DBD已经被很好地表征，但是对于激活域（AD）影响基因激活的机制了解甚少。2018年12月13日，Richard A. Young在Cell在线发表题为“Transcription Factors Activate Genes through the Phase-Separation Capacity of Their Activation Domains”的研究论文，该研究发现不同的AD与 Mediator形成了相分离的冷凝物。 对于OCT4和GCN4 TF，该研究证明了在体外与介体形成相分离液滴的能力以及在体内激活基因的能力取决于相同的氨基酸残基。对于雌激素受体（ER），一种依赖配体的激活剂，表明雌激素增强了与 Mediator的相分离，再次将相分离与基因激活联系在一起。这些结果表明，多种TF可以通过其AD的相分离能力与介体相互作用，并且与 Mediator的缩合物的形成与基因激活有关。

【9】2018年12月13日，David Reich在Cell在线发表题为“Reconstructing the Deep Population History of Central and South America”的研究论文，该研究了来自伯利兹，巴西，安第斯山脉中部和南锥体的四个平行时间断面的49个个体的全基因组古DNA，每个个体的历史至少可追溯到9000年前。  该研究记录了北美和南美之间的两个以前未被认识的基因流。一个在大约4,200年前影响了中安第斯山脉，而另一个则说明了与克洛维斯文化有关的最古老的北美基因组与来自智利，巴西和伯利兹的最古老的中南美洲人之间的亲缘关系。但是，这并不是后来的南美人的主要来源，因为其他古代个体来自与克洛维斯相关基因组没有特定亲和力的血统，这表明至少在9000年前就开始了种群替代，随后分布在2000 多个区域。

最后，iNature编辑部系统介绍中国科学技术大学薛天等开发了可注射眼球注射光感受器的上转换纳米粒子，博德研究所张锋等人开发了DNA显微镜的研究成果。

 

 

 

 

 

 

1.新技术的开发，中国科学技术大学薛天/初宝进使人看得更远

 

 

 

视觉是人类必不可少的感官方式。我们的视觉系统可以探测到400到700 nm之间的光，即所谓的可见光。在哺乳动物感光细胞中，由视蛋白及其共价连接的视网膜组成的光吸收色素被称为固有光子检测器。然而，检测较长波长的光，例如近红外（NIR）光，虽然是理想的能力，但对哺乳动物来说是一项艰巨的挑战。这是因为利用较低能量的光子检测较长波长的光需要视蛋白（例如，人类红锥视蛋白）具有低得多的能量障碍。因此，这导致难以忍受的高热噪声，因此使NIR视觉色素不实用。这种物理限制意味着没有哺乳动物感光器可以有效地检测超过700nm的NIR光，并且哺乳动物不能看到NIR光并将NIR图像投射到大脑。

 

 

 

pUMP的特征

 

为此，纳米粒子与生物系统的成功整合加速了基础科学发现及其向生物医学应用的转化。在这里，研究人员报告了一种可注射，自供电，内置近红外光纳米天线，可以将哺乳动物的可见光谱扩展到近红外范围。这些视网膜光感受器结合上转换纳米颗粒（pbUCNP）充当微型能量转导器，其可以将体内哺乳动物的不可见NIR光转换成短波长可见发射。

 

 

 pbUCNPs的生物相容性

 

通过视觉皮层中的体内视网膜电图（ERG）和视觉诱发电位（VEP）记录，研究人员显示注射pbUCNP的小鼠的视网膜和视皮层均被NIR光激活。通过动物行为测试，研究人员进一步证明注射pbUCNP的小鼠获得了NIR光感和独特的环境日光兼容的NIR光图像视觉。因此，内置的NIR nanoantennae可以使哺乳动物的视觉光谱有效地延伸到NIR领域而没有明显的副作用。令人兴奋的是，研究人员发现注射pbUCNP的动物同时感知NIR和可见光模式。

 

 

文章总结

 

因此，这些新型光感受器结合NIR光纳米天线提供可注射的，自供电的，生物相容的和NIR可见光兼容的解决方案，以将哺乳动物视觉光谱扩展到NIR范围。这一概念验证研究应指导未来的研究，以扩展人类和非人类视觉，而无需任何外部设备或遗传操作。赋予具有近红外视觉能力的哺乳动物也可以为重要的民用和军用应用铺平道路。

 

参考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30101-1#

 

 

 

 

2.张锋开拓第三种显微镜系统

 

 

 

组织内具有独特基因表达模式的细胞的空间组织对于它们的功能是必不可少的，并且是高等生物的分化和生理学的基础。例如，CNS的神经元在神经组织中以高度多样化的空间模式表达原始钙粘蛋白和神经毒素，其控制细胞的内在状态，形态和突触连接。免疫系统中B-和T-淋巴细胞的空间共定位表达多种免疫受体 - 由于体细胞突变而在遗传上不同 - 允许信号反馈对免疫克隆选择至关重要。在肠道中，上皮细胞，免疫细胞，内分泌细胞和神经细胞在空间上以特定方式分布，影响我们感知和响应环境的方式，对自身免疫疾病，食物过敏和癌症有影响。在疾病的组织环境中，细胞微环境可能对肿瘤发生至关重要，免疫监视和功能障碍，侵袭和转移。特别是在肿瘤中，具有不同突变的基因在不同的细胞中表达，影响肿瘤发生并导致呈递给免疫系统的新抗原。

 

 

 

DNA显微镜

 

尽管细胞和组织的成像已经成为生物学的基石，因为细胞是在几个世纪前的光学显微镜下发现的，但显微镜学的进步迄今为止并未将生长能力用于精确测量基因组序列。虽然显微镜照亮了空间细节，但它不会捕获遗传信息，除非它与单独的基因测定同时进行。相反，基因组和转录组学测序本身并不捕获空间细节。

 

 

用DNA显微镜编码和解码分子定位

 

通过空间定量已知序列的基因来弥合该差距的一种策略是杂交方法。然而，体细胞突变，随机基因剪接和其他未知的单核苷酸变异形式在空间复杂系统的功能和病理学中起着重要作用。因此，必须完全整合单核苷酸测序和显微镜技术，以最终了解这些系统。最近这样做的方法依赖于光学读数，这需要精心设计的实验系统和网格上的分子捕获，或假设多个样本之间的相似性使得对不同样本进行的不同实验可能是相关的。这些方法与迄今为止获取显微图像的两种方式密切相关：（1）检测与样品相互作用或由样品发射的电磁辐射（例如，光子或电子），或（2）通过以下方式查询已知位置：接触或消融（例如，解剖）。

 

 

DNA显微镜数据的图像推断

 

在这里，研究人员提出了一种独特的第三种显微镜模式，它既不需要光学也不需要从已知坐标进行物理捕获，而是依赖于单个分子相对物理接近度的图像重建，并着重于在高空间分辨率下获得精确的遗传信息。例如，在传感器定位理论中，明确地测量点之间的距离，然后从这些距离估计它们的相对位置。

 

 

文章总结

 

在这里，研究人员通过生物化学建立并适应相同的“点对点通信”理论概念，以允许从生物分子的共定位数据进行位置重建，以展示一种称为DNA显微镜的新型显微镜。DNA显微镜从独立化学反应的随机输出重建分子的位置。该研究确认DNA显微镜能够解析样本的2D物理维度，然后证明它能够在没有光学或任何先前的生物标本组织知识的情况下，从头准确地重建多细胞集合。最后，该研究证明了DNA显微镜解析和分割单个细胞进行转录分析的能力。